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特稿|武汉新型冠状病毒溯源 候选药物或近在咫尺

2020年01月11日 20:41 来源于 财新网
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全力抢救后,一位61岁的患者仍不幸去世;经过紧张的检测和调查,新型冠状病毒的面目越来越清晰
2020年1月11日,武汉新型冠状病毒的基因序列正式对外界公布。同在1月11日,武汉市卫健委的最新通报称,截至2020年1月10日24时,已完成现有患者标本病原核酸检测。

  【财新网】(实习记者 陈芷楠 记者 马丹萌 文思敏)引发武汉新型冠状病毒肺炎疫情的病原进一步明晰。1月11日,武汉新型冠状病毒的基因序列正式对外界公布。

  上海市公共卫生临床中心和公共卫生学院、华中科技大学武汉中心医院、武汉市疾控中心、中国疾控中心传染病预防控制所联合澳大利亚悉尼大学,在Virological网站上释放了“武汉肺炎”病例中的新型冠状病毒基因组序列信息。

  香港大学公共卫生学院副教授朱华晨对财新记者表示,通过对上述基因序列进行分析,可以初步判定其与SARS整个基因组的相似度在80%上下,但不同基因区段相似度有所不同,分别在60-90%之间。“与SARS属同一组别(即2b group),是一个新型的‘类SARS’或‘SARS样’冠状病毒”,他说。

  同在1月11日,武汉市卫健委的最新通报称,截至2020年1月10日24时,已完成现有患者标本病原核酸检测。初步诊断有新型冠状病毒感染的肺炎病例41例,其中已出院2例、重症7例、死亡1例,其余患者病情稳定。所有密切接触者739人,其中医务人员419人,均已接受医学观察,没有发现相关病例。就在此两天前,官方宣布不明原因肺炎病原体初步判定为新型冠状病毒。

  病原检测结果初步评估专家组组长、中国工程院院士徐建国此前对媒体介绍,专家组从新型冠状病毒阳性结果的病人样本中分离出该病毒,电镜下呈现典型的冠状病毒形态。“这类病毒颗粒的表面有许多规则排列的突起,整个病毒颗粒就像一顶帝王的皇冠,因此得名‘冠状病毒’。”

  基因序列披露前两天,一篇发表于《科学》(Science)杂志官网的报道中,科学家们呼吁,希望尽快得知更多有关该次肺炎流行病学和病理学的信息、查明确切动物感染源。

  目前已经披露的基因序列显示了什么信息?各地的研究者都在紧锣密鼓地进行分析。

  朱华晨认为,武汉新型冠状病毒和Sars病毒相比,基因序列相似度虽然较高,这并不说明病毒就会和Sars病毒一样凶险,因为还有相当一部分基因序列有别于Sars病毒,并且“即便是Sars病毒,也存在变异株,传播力的强弱差别很大”。

  另据武汉卫健委官方信息,此次疫情中患者临床表现为发热、乏力等全身症状,伴有干咳,住院患者呼吸困难较为常见,绝大多数患者入院时生命体征大致平稳。病例的确诊是根据患者临床表现、流行病学史和病原学检测结果综合研判得出。通报强调,自2020年1月3日以来未发现新发病例。

冠状病毒无处不在

  “冠状病毒”这一名词并不陌生。世界卫生组织WHO的网站显示,冠状病毒属于一类大型家族病毒。

  据中国疾控中心网站介绍,冠状病毒(Coronaviruses,CoVs)属冠状病毒科(Coronaviridae),其下包括 4 属:Alpha Coronavirus(α-CoV)、Beta Coronavirus(β-CoV)、Gamma Coronavirus(γ-CoV)、Delta Coronavirus(δ-CoV)。目前为止,已知的人类冠状病毒共有六种。其中两种冠状病毒传染率高、病死率高,分别是导致2003年于中国广东省暴发SARS、2012年于沙特暴发MERS的病原体严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV),它们均属于β冠状病毒。MERS症状通常包括发热、咳嗽和呼吸急促,甚至发展为肺炎,病死率约为34.4%。SARS症状通常包括发热、畏寒和身体疼痛,甚至发展为肺炎,病死率约为9.6%。

  另外四种冠状病毒为以229E,NL63为代表的α-CoV,和以OC43,HKU1为代表的β-CoV。这四种人冠状病毒较为常见,通常会引起轻度或中度的上呼吸道疾病,如感冒。症状主要包括流鼻涕、头痛、咳嗽、咽喉痛、发热等,有时会引起肺炎或支气管炎等下呼吸道疾病,心肺疾病患者、免疫力低下人群、婴儿和老年人中较为常见。

  该家族的病毒也引起一些动物疾病。冠状病毒广泛分布于包括禽类和多数哺乳动物在内的多种宿主,包括禽中的鸡、鸭、鹅、火鸡和野鸟,哺乳动物中的猪、牛、犬、猫、单峰驼、鼠和菊头蝠,“可以说它无处不在。”中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所PI、抗体工程、疫苗及免疫学研究者秦堃介绍。

  流行于禽类且造成严重疾病危害的冠状病毒首属传染性支气管炎病毒(IBV);对犬猫等宠物造成严重健康危害的有犬呼吸道冠状病毒(CRCoV),犬冠状病毒(CCoV),猫传染性腹膜炎病毒(FIPV),猫冠状病毒(FCoV);对猪养殖业造成严重威胁的有PEDV,TEGV等冠状病毒。流行于单峰驼和蝙蝠的MERS-CoV和SARS-CoV/SARS-like CoV对宿主不造成疾病负担,但跨种传播后对人造成严重呼吸系统疾病。

  据WHO介绍,新型冠状病毒属于冠状病毒的一种特别毒株,以前未曾在人间发现。有关病毒传播、严重程度以及临床影响方面的信息十分有限,目前仅有少量病例报告。

关键的病毒检测

  冠状病毒最早于1937年在鸡身上被发现。1965年,人类冠状病毒HCoV-299E被D. A. J. Tyrrell和M. L. Bynoe发现。2003年,SARS-CoV病毒被Drosten C等研究者发现。2012年,MERS-CoV病毒被发现。

  据徐建国之前介绍,本次新型冠状病毒的病原学鉴定采用了基因组测序、核酸检测、病毒分离等方法对病人的肺泡灌洗液、咽拭子、血液等样本进行病原学检测。“病原鉴定中的核酸检测大约2至3天就可以获得结果,但病因溯源需要进行血清学检测和确认,需要2至4周。“香港大学新发传染性疾病国家重点实验室主任以及流感研究中心主任管轶推测。(详见:武汉病毒性肺炎增至44例 专家称病因溯源需2-4周

  复旦大学基础医学院教授姜世勃分析,其中较为耗时的程序或为病毒分离培养。在最终确认一个新病毒之前,研究者必须要把新病毒分离出来进行培养,再从病毒本身来进行检测。“如果说很熟练地培养起来,一般大概一个星期左右就可以出结果。但是如果说是个新病毒,研究者们不知道它的受体是什么, 用什么细胞及什么样的培养液培养最合适。因此,要摸培养不同的条件,测试不同的细胞,加入不同的样品浓度进行探索。所以,整个过程可能要有相当一段时间。”

  姜世勃对财新记者说,中国的病毒检测技术现在已经大大提高。他表示,虽然SARS病毒是在中国广东发现的,但最后病毒的分离、测序及病毒受体的发现和鉴定大都是被外国人或香港的专家先做出来,《科学》杂志曾说“中国丢失了机会”。“当年人们对SARS完全是两眼一抹黑,不知道如何下手。在SARS和MERS出现以后,中国科研人员的水平大大提高,2013年长三角地区出现H7N9流感病毒时,中国的科学家能够迅速地分离和鉴定病毒,找到其动物宿主,测试该病毒对市场上抗流感病毒药物的敏感性,并快速地研发出抗H7N9流感的疫苗。所以,有关H7N9研究的很多成果都是中国人获得的,今后可能这方面(的研究水平)会越来越好。”

  前述《科学》文章中,科学家们除了呼吁尽快分享有关信息,也对中国的研究能力表示赞赏。生态健康联盟总裁Peter Daszak等科学家们称赞“武汉肺炎”新型冠状病毒的发现,认为这是中国在病毒学方面具有非凡能力的证明,中国的实验室能力、临床能力、疫情爆发控制能力现在都提高了几个数量级。WHO驻中国代表Gauden Galea亦表示,“短时间内初步鉴定出一种新型病毒是一项瞩目成就,表明中国应对新疫情的能力有所提高。”

  姜世勃对财新记者说,为了进一步研究致病病毒,下一步可将病毒接种在动物身上,如果动物身上也能相应产生一些相似的症状,那么就“是最理想的”。

传播路径溯源

  武汉卫健委1月11日的最新通报称,调查发现患者主要为武汉市华南海鲜批发市场经营、采购人员。华南海鲜市场自元旦当日起休市至今,相关部门对市场开展了消毒、活禽检查等工作。(详见:武汉肺炎患者受何病毒感染引关注 各地加强预警

  对于本次“武汉肺炎”的病毒来源,姜世勃推测可能为海鲜市场及附近的野生动物或家禽。这是因为,高致病性的冠状病毒,如SARS和MERS冠状病毒的天然宿主多是蝙蝠,而中间宿主多是哺乳动物。如当年的SARS冠状病毒可从果子狸和穿山甲身上检测到,而MERS冠状病毒的中间宿主为中东地区特有的单峰骆驼。同时,活禽一般跟流感病毒有关,但也不排除活禽体内有可传播到人的冠状病毒的可能性。而来源于海产品可传播到人的高致病性的冠状病毒的可能性比较低,从进化角度来说,鱼类和人类的亲缘关系相距太远。

  此前,财新记者曾从海鲜市场西区的经营商户了解到,海鲜市场西区一边售卖海鲜,另一边有20多个档口售卖家禽和野味,包括活的蛇、狗、羊,以及宰杀的野鸡、野兔、鸭、鹅、刺猬等。

  然而,本次“武汉肺炎”的病例并不全为海鲜市场经营商户。“眼镜市场附近商户也有不少生病的。”一名在里面经营眼镜商家的妻子对财新记者说。华南海鲜市场西区二楼为眼镜批发市场,财新记者此前看到里面环境封闭,空气流动性差,受访者告诉财新记者,丈夫起初高烧不退,在武汉市中心医院治疗三天,仍无法退烧,且拍片发现有肺部感染,通过专家会诊确诊为这次的不明原因肺炎,后转至武汉以应对一些重大传染病见长的金银潭医院。

  另有一些患者仍在从外院转来。财新记者1月8日遇见一名刚从后湖医院转治金银潭医院的疑似肺炎患者家属,家属称,患病的是他儿子,此前华南海鲜市场附近的莱特油墨市场上班,但没有去过海鲜市场。

  姜世勃认为,由于冠状病毒在自然界分布广泛,宿主种类极多,海鲜市场内及区域附近的动物均有可能为此次新型冠状病毒的来源。“但是显然不像是MERS冠状病毒的中间宿主(单峰骆驼)分布那么广泛。否则,“武汉肺炎”的病例不会只出现在那个局限的区域内,因为没有听说在其他地方发生类似的病症状。”

  在冠状病毒通过中间动物宿主被感染到人类之前,蝙蝠被认为是冠状病毒最大的自然宿主之一。自然宿主系指自然界中的某类动物长期携带某种病毒,但是它本身并不发病,而是和病毒和平相处。病毒得以在自然宿主中长期进化、变异。

  各国科学家们于1月9日《科学》杂志官网的报道中亦推测,无论在市场上传播病毒的是什么动物,都可能是从其他地方的自然宿主那里感染的。Wang Linfa 说:“如果要打赌,我敢赌它是从蝙蝠那里来的。蝙蝠携带了如此多的冠状病毒,而且变异得非常快。” Wang Linfa曾带领两个小组,在云南山洞中的中华菊头蝠身上找到SARS源头。2012年出现的导致中东呼吸综合征(MERS)的冠状病毒也可以追溯到野生蝙蝠。

  宫婷等人在2017年中国动物传染病学报的《蝙蝠在冠状病毒传播中的作用》一文中梳理到,研究表明,人冠状病毒中至少3种可能来源于动物宿主,其中包括SARS-CoV,可能来源于中国菊头蝠(菊头蝠科);HCoV-OC43,可能来源于牛冠状病毒(BCoV);HCoV-229E,通过分子钟分析表明在二百多年前可能与叶鼻蝠中发现的冠状病毒具有最近的共同祖先,蝙蝠与人冠状病毒之间的紧密联系形成了一个推论:所有的人类冠状病毒甚至是哺乳动物的冠状病毒均来自于蝙蝠。蝙蝠与冠状病毒的联系不局限在中国,北美、拉丁美洲、欧洲及大洋洲均存在这种现象。

  另有研究表明,蝙蝠可能是α-CoV和β-CoV属的基因库,并进而推断现有冠状病毒的祖先感染了一只蝙蝠,而后又感染了其他种类的蝙蝠,最终进化形成了这两个病毒属,随后跨种传播给人或者其他哺乳动物。

  现任中科院新发和烈性病原与生物安全重点实验室主任石正丽在一席的讲台上讲述追踪SARS源头工作时回忆到,“2003年,SARS首次于中国暴发时,谁都不了解它,包括医院的医生和护士。由于隔离防护工作不到位,病毒悄悄蔓延至全国27个省份,并很快在医院出现聚集性暴发。寻找SARS病毒的源头,亦即自然宿主,成了研究者们的当务之急。“

候选药物或近在咫尺

  医疗救治组专家、湖北省人民医院呼吸科教授胡克在接受采访时表示,通过对已收集到的不明原因病毒性肺炎诊断患者资料进行分析,发现本病表现为以肺炎为主的急性严重呼吸系统综合征。

  此次“武汉肺炎”中去世的61 岁患者常年在武汉市华南海鲜市场采购货物,入院前还患有腹部肿瘤及慢性肝病,此次因呼吸衰竭、重症肺炎入院。

  据武汉市卫健委披露,医院给予对症支持、抗感染、呼吸机辅助呼吸、持续 ECMO 体外生命支持等治疗后,症状无好转。患者于 2020 年 1 月 9 日晚心跳停止,经抢救无效死亡。病原学检测结果提示新型冠状病毒核酸阳性。死亡诊断为重症肺炎,急性呼吸窘迫综合征(重度),脓毒性休克,多器官功能衰竭,严重酸碱代谢紊乱,肝硬化。直接死亡原因为呼吸循环衰竭。

  据《哈里森感染病学(中文第1版)》介绍,由冠状病毒引起的SARS和MERS目前都还没有确切的抗病毒治疗措施,α干扰素-2b和利巴韦林等抗病毒药物在治疗过程中常用,但作用效果并不确切。在SARS流行年份,糖皮质激素也被广泛使用,但其益处也有待确定。

  “现在对“武汉肺炎”都是进行对症治疗。比如患者有严重呼吸衰竭,那就上呼吸机,或者调节水电平衡,或控制炎症及继发性细菌感染,都不是特异性的针对哪个病毒进行的抗病毒药物治疗。所以,都是治标不治本。非特异性的抗病毒药也可以试一试,但临床效果是不明确的。”姜世勃对财新记者说。

  姜世勃告诉财新记者,冠状病毒感染的候选防治药物近在咫尺。

  在2003年SARS流行期间,姜世勃的团队根据他们以前研发抗艾滋病多肽药物(Nature 1993)的经验,很快地研发出抗SARS的多肽(Lancet 2004)。在2013年MERS开始流行时,姜世勃/陆路的研究团队很快地研发出了抗MERS的多肽类融合抑制剂 -- HR2P(Nature Communication, 2014)。该多肽经小动物模型测试表明,可有效保护动物免受致死剂量病毒的攻击。然而,该多肽无法有效抑制SARS-CoV的感染,而针对SARS-CoV HR1的多肽也无法有效抑制MERS-CoV感染。这些冠状病毒的HR1靶点是否具有足够的保守性以支撑广谱抗HCoV融合抑制剂的研发在领域内一直存在争议。

  但在2019年,复旦大学姜世勃/陆路的团队与上海科技大学杨贝及其导师Ian A. Wilson博士的团队合作,通过交叉运用多种不同的技术手段,研发了一个广谱抗冠状病毒多肽 -- EK1. 能够广谱抑制包括SARS-CoV和MERS-CoV等多种高致病性人冠状病毒的感染,揭示了其作用靶点和发挥功能的分子机制。该研究同时证明了冠状病毒刺突蛋白的HR1区域是一个重要且保守的药物作用靶点。2019年4月,该研究成果于《科学》子刊 《科学•进展》(Science Advances) 杂志发表。

  “当时我们检测了5种常有的人冠状病毒(包括SARS和MERS冠状病毒)和3个石正丽教授团队从蝙蝠分离出来的,可感染人类细胞的类SARS病毒(SL-CoV),发现EK1都是有效的。今天,‘武汉肺炎’新型冠状病毒的全基因序列已经发布,与从蝙蝠分离出来的类SARS病毒非常相似。所以,我们相信EK1多肽应该对‘武汉肺炎’新型冠状病毒有效。”姜世勃说。

  但该候选药物距离进入临床治疗阶段仍十分遥远。姜世勃认为,没有公司和药厂对这些抗新发病毒药物和疫苗感兴趣,因为其市场并不明确。“它不像癌症和肝炎的市场非常大。所以,公司不愿意花大钱买专利和进行临床开发。比如埃博拉疫苗,现在公司疫苗做出来,将来能不能卖到钱还是个问题。我们只能靠政府投钱,但这只够做最前期的基础研究,无法进一步地推向临床实验。”姜世勃呼吁药厂作出贡献,为研究新发突发传染病的疫苗和药物提供支持。

  在疾病的预防上,石正丽、香港大学医学院微生物学系传染病学讲座教授袁国勇等专家均赞同广东省2004年关闭野生动物市场的做法,呼吁人们远离野生动物。圣犹达儿童研究医院的流感研究专家Robert Webster也认为,活禽不应该再进入市场。石正丽指出,全球70%以上的新发传染病来源于动物。滥捕、滥食野生动物以及人类活动范围扩张,导致病毒从蝙蝠到果子狸再到人的传播链得以形成,成为SARS、埃博拉和尼帕等等新发传染病暴发的根本原因。“为了从源头预防新发传染病,我们应该杜绝野生动物消费,减少对野生动物的侵害,远离野生动物,同时避免家养动物与野生动物的亲密接触。”

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  更多报道详见:【专题】武汉肺炎防疫全纪录(实时更新中)

责任编辑:任波 | 版面编辑:邱祺璞
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